İmmün Sistem, İnfeksiyonla Savaşırken Karsinojenik DNA Mutasyonlarına Neden Olabiliyor

01.09.2015 15:09:08
A+ A-

Hastalıkların veya zararlı kimyasalların neden olduğu kronik inflamasyonun kanserle ilişkisi uzun süredir bilinmektedir, ancak karsinogenez sürecinde inflamasyonun nasıl bir rol oynadığı şimdiye kadar tam olarak anlaşılamamıştır.

Kronik inflamasyonu karsinogeneze götüren mekanizma yakın zamanda MIT (Massachusetts Institute of Technology) araştırmacıları tarafından ortaya çıkarıldı. Proceedings of the National Academy of Sciences'ta yayımlanan araştırma; immün sistemin infeksiyonu ortadan kaldırmak için kullandığı kimyasal savaş ajanlarının, DNA'da, daha sonra karsinogeneze neden olabilecek mutasyonlara yol açabileceğini ortaya koyuyor.

Bilindiği gibi immün sistem, vücudu patojenlere ve zarar verici potansiyeli olan diğer çeşitli ajanlara karşı savunmak amacıyla özelleşmiştir. İmmün sistem vücuttaki bu zararlı ajanlarla savaşırken, onları nötralize etmesini sağlayan hidrojen peroksit, nitrik oksit ve hipokloröz asit gibi reaktif molekülleri kullanır. Bu moleküller, infeksiyonun bulunduğu bölgenin çevresindeki sağlıklı hücrelere de zarar verebilmektedir.

Daha önce yapılan bir diğer araştırmada; Helicobacter hepaticus patojeni ile infekte edilmiş farelerin inflamasyonlu dokularındaki DNA'da, 5-chlorocytosine (5ClC) adı verilen hasarlı bir bölge bulunduğu belirlenmiştir. Bu lezyon; DNA'daki sitozin bazının, immün sistem tarafından üretilen hipokloröz asit- ki bu madde çamaşır suyundaki başlıca bileşenlerden biridir- tarafından hasara uğratılması sonucu oluşur.

*Kronik inflamasyondan karsinogeneze giden yol şu şekildedir:  Birinci karede, DNA'daki sitozin bazı olması gerektiği gibi guaninle işleşmiştir. İkinci karede ise kırmızı fonla simgelenen inflamasyon gerçekleşmiştir ve CG baz çiftinde hasar oluşturmuştur. Sitozine bir klorin (Cl) atomunun eklenmesi sonucu, 5-chlorocytosine adı verilen bir sitozin lezyonu oluşmuştur. Üçüncü karede,  sitozin lezyonu adeninle baz çifti oluşturabilir durumdadır. Dördüncü karede adenin; timinin, başlangıçtaki sitozinin pozisyonuna entegre olmasını sağlar. Böyle DNA'da oluşan 5-chlorocytosine, C:G-T:A mutasyonuna neden olur.

Araştırmacılardan John Essigmann'ın, 5-chlorocytosine (5ClC) ile ilgili görüşü şöyledir: "DNA'da bu lezyonların süreklilik göstermesi, bunları ortadan kaldıracak bir tamir mekanizmamızın olmadığı anlamına gelir. Bu lezyon- özellikle de mutajenik karaktere sahipse- kansere yol açabilecek potansiyeldedir".

İlerlemiş bir gastrointestinal tümör DNA'sının dizilemesi yapılmıştır ve sonuç olarak; sitozin (C) bazının timin (T) ile değiştiği ve adenin (A) bazının da guanin (G) ile değiştiği iki tip mutasyon belirlenmiştir. Bunun üzerine; 5CIC'nin mutajen karakterde olup olmadığına dair daha önce yapılmış bir çalışma olmadığı için, araştırmacılar öncelikle 5CIC'nin mutajenliğini test etmişlerdir.

Bir bakteriyal virüsün genomundaki belirli bir bölgeye 5CIC yerleştirilmiştir. Daha sonra, virüsün hücre içerisinde çoğalması sağlanmıştır ve sonuçta, 5CIC'nin belirgin bir mutasyon (normalde, sitozin olduğu için guaninle eşleşmesi gerekirken, adenin bazıyla eşleşmesi) frekansına sahip olduğu görülmüştür.

Bu çalışmaların sonucu; immün sistemin infeksiyona karşı savunmaya geçtiği zaman ürettiği hipokloröz asitin, çevredeki sağlıklı hücrelerin DNA'larındaki sitozini hasara uğrattığını ve bu hasar sonucu sitozinlerden bazılarının 5CIC'ye dönüştüğünü söylemektedir. Araştırmacıların, hipokloröz asitin yalnızca genomik DNA'daki sitozinleri hasara uğratmakla kalmayıp, aynı zamanda nükleotid havuzundaki (hücrelerin DNA replikasyonunda kullanacakları nükleotid rezervi) sitozinlerde de hasara neden olduğu yönünde bir hipotezi vardır. Yani, 5CIC hem genomik DNA'da, hem de nükleotid havuzunda oluşmaktadır; ki bu da, gastrointestinal tümör hücreleriyle yapılan çalışmayı açıklamaktadır. Özetle; mutajenik özelikteki 5CIC, DNA replikasyonunda hatalara neden olur ve insanlardaki kanser tiplerinde sıkça görülen C-to-T mutasyonunun frekansını yükseltir.

Araştırmacıların şimdiki hedefi, çalışmalarını ilerleterek yeni ve daha kapsamlı veriler elde etmektir.

KAYNAK: http://bioengineer.org/immune-system-can-create-cancerous-dna-mutations-when-fighting-off-infection/

*Açıklamanın ait olduğu görsel yine aynı kaynaktan alınmıştır.